Mittels Multiplex-Flüssigbiopsie haben US-amerikanische Forscher Transkriptionsprofile aus zirkulierenden Tumorzellen (CTC) bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs erstellt. Eines dieser Profile hat sich als unabhängiger prognostischer Marker für Therapieresistenzen erwiesen.
Fast alle Männer mit Prostatakrebs, die mit Androgenrezeptor(AR)-Signalhemmern (ARSI) behandelt werden, entwickeln im Laufe ihrer Therapie eine Resistenz über verschiedene Mechanismen. Dazu gehören die konstitutive Aktivierung des AR-Signalwegs, angetrieben durch genomische strukturelle Veränderungen des AR, die Expression von AR-Spleißvarianten (AR-V), aber auch der Verlust der AR-Abhängigkeit und Abstammungsplastizität bei neuroendokrinem Prostatakrebs. Das Verständnis dieser de novo erworbenen ARSI-Resistenzmechanismen sei entscheidend für die Optimierung der Therapie, schreiben Dr. Jamie M. Sperger von der University of Wisconsin in Madison, USA, und Kollegen.
In ihrer aktuellen Studie setzten sie eine neuartige Flüssigbiopsie-Technologie ein, um mRNA aus CTC zu gewinnen und so die Expression von AR-V, AR-Targets und Markern für neuroendokrinen Prostatakrebs zu messen. Anhand einer retrospektiven Kohorte (n=99) identifizierten die Autoren Muster der Genexpression. Darüber hinaus nutzten sie 2 prospektive multizentrische klinische Phase-II-Studien zu ARSI bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (ClinicalTrials.gov: NCT01942837 [Enzalutamid, n=21] und NCT02025010 [Abirateron, n=27]), um diese Ergebnisse weiter zu validieren.
Die Wissenschaftler konnten mittels hierarchischem Clustering von CTC-Transkripten 2 verschiedene Cluster identifizieren. Cluster 2 (C2) zeigte eine erhöhte Expression von AR-regulierten Genen und war mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden (median 8,6 vs. 22,4 Monate; p<0,01; Hazard Ratio [HR] 3,45 [1,9–6,14]). Eine multivariable Analyse ergab, dass C2 von anderen klinisch-pathologischen Variablen prognostisch unabhängig war. Der AR-V-Status war unter Berücksichtigung von C2 nicht signifikant. Bei der Validierung in den gepoolten multizentrischen Phase-II-Studien stellten die Autoren fest, dass C2 mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden war (15,2 Monate vs. nicht erreicht; p<0,01; HR 8,43 [2,74–25,92]). Gleiches gilt für das PSA-progressionsfreie Überleben (3,6 vs. 12 Monate; p<0,01; HR 4,64 [1,53–14,11]) und das radiologische progressionsfreie Überleben (2,7 vs. 40,6 Monate; p<0,01; HR 4,64 [1,82–17,41]).
“Wir zeigen, dass ein Transkriptionsprofil, das in CTC aus Flüssigbiopsien nachweisbar ist, als unabhängiger prognostischer Marker über AR-V7 hinaus bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs dienen und verwendet werden kann, um das Auftreten mehrerer ARSI-Resistenzmechanismen zu identifizieren”, resümieren Sperger et al. Dies werde derzeit in weiteren prospektiven Studien untersucht.
(sf/ms) QuelleSperger JM, Emamekhoo H, McKay RR et al. J Clin Oncol 2021;39(26): 2926–2937.