Los Angeles – Eine CAR-T-Zell-Therapie, die das Prostata-Stammzellen-Antigen ins Visier nimmt, hat sich in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs als sicher erwiesen und teilweise zu einem Rückgang der Metastasen geführt. Das zeigen jetzt die in Nature Medicine (2024; DOI: 10.1038/s41591-024-02979-8) vorgestellten Ergebnisse einer Phase-1-Studie.
Die Entwicklung von Sipuleucel-T hat vor mehr als einem Jahrzehnt gezeigt, dass das Prostatakarzinom im Prinzip auf eine Immuntherapie anspricht. Das Präparat besteht aus einem Fusionsprotein, das ein Antigen der Krebszellen (Prostatasäurephosphatase) mit einem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor, einem Immunzellaktivator, koppelt.
Die Aktivierung des Immunsystems erfolgt im Labor an Antigen-präsentierenden Zellen, die zuvor per Leukapherese aus dem Blut des Patienten isoliert wurden und ihm nach der Immunaktivierung wieder infundiert werden. Sipuleucel-T hat in einer Phase-3-Studie die Überlebenszeit von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom um etwa vier Monate verlängert.
Es wurde in den USA und Europa zugelassen, aufgrund der bescheidenen Erfolge und der komplizierten Herstellung kommt es jedoch kaum zum Einsatz. Der Hersteller hat das Präparat in Deutschland vom Markt genommen, nachdem der Gemeinsame Bundesausschuss eine Vergütung für Kassenpatienten abgelehnt hat.
Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden die Abwehrzellen ähnlich wie bei Sipuleucel-T im Labor aktiviert. Dies geschieht allerdings nicht über den Umweg der Antigen-präsentierenden Zellen, sondern direkt in den T-Zellen, die den Tumor angreifen sollen. Diese werden mit dem Gen für einen chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet, der ein Zielantigen auf den Krebszellen erkennt.
Bei Leukämien und Lymphomen, bei denen die CAR-T-Zelltherapie bereits gute Ergebnisse erzielt, ist dies beispielsweise CD19, das nur von B-Lymphozyten und den daraus entstandenen Krebszellen gebildet wird.
Beim Prostatakarzinom bietet sich als Zielstruktur das Prostata-Stammzellen-Antigen (PSCA) an. Es befindet sich auf Zellen des Prostatakarzinoms, und seine Produktion nimmt sogar im fortgeschrittenen Stadium zu, insbesondere bei Knochenmetastasen. Forscher des City of Hope Medical Center in Duarte bei Los Angeles haben eine CAR-T-Zelltherapie gegen PSCA entwickelt und in einer Phase-1-Studie an 14 Patienten klinisch getestet.
Ausgewählt wurden Patienten, bei denen im Tumorgewebe PSCA nachgewiesen wurde. Für die Behandlung wurden den Patienten zunächst per Leukapherese T-Zellen aus dem Blut gefiltert. Diese wurden dann im Labor isoliert und mit Hilfe eines Lentivirus mit dem CAR ausgestattet.
Danach wurden die CAR-T-Zellen in einer Zellkultur vermehrt, bis die gewünschte Dosis von 100 Millionen CAR-T-Zellen zur Verfügung stand. Von der Leukapherese bis zur Infusion vergingen median 73 Tage. Sechs Patienten erhielten in dieser Zeit zur Überbrückung eine Chemotherapie.
Alle Patienten hatten ein metastasiertes Prostatakarzinom, das nicht mehr auf eine Androgendeprivation mit Enzalutamid, Abirateron oder beidem angesprochen hatte. Die Mehrheit der Patienten hatte bereits eine Chemotherapie mit Cabazitaxel, Docetaxel oder beidem erhalten – ohne Erfolg. Die Metastasen blieben bestehen. Der PSA-Wert stieg auf 16,5 bis 235,3 ng/ml an.
Nachdem es nur bei einem der ersten drei Patienten zu einem Rückgang des PSA-Werts gekommen war, wurde bei den nächsten sechs Patienten vor der CAT-T-Zelltherapie eine Lymphodepletion durchgeführt. Dabei wird mit einem starken Zytostatikum die Zahl der Abwehrzellen gesenkt.
Dies soll den CAR-T-Zellen mehr Raum zur Entfaltung geben und tatsächlich konnten die Forscher einen Anstieg der CAR-T-Zellen registrieren. Nachdem es bei zwei Patienten zu einer schweren Zystitis kam, die Zellen dort exprimieren auch PSCA – wurde die Dosis der Lymphodepletion bei den letzten fünf Patienten wieder gesenkt.
Wie Tanya Dorff und Mitarbeiter berichten, wurde insgesamt bei vier von 14 Patienten ein Rückgang des PSA-Werts um über 30 % erreicht. Das ist zwar von einer Heilung weit entfernt, es könnte aber das Wachstum der Metastasen bremsen und die Überlebenszeit verlängern (was allerdings in einer späteren Studie mit Vergleichsgruppe belegt werden müsste).
Grund zum Optimismus sind lauf Dorff die Ergebnisse bei einem Patienten der zweiten Gruppe (mit voller Lymphodepletion). Bei diesem Patienten kam es zu einem Rückgang des PSA-Wertes von 64,2 auf 3,5 ng/ml am Tag 28. Dies wurde begleitet von einem deutlichen Rückgang der Knochenmetastasen und auch des Leber- und Pankreasbefalls.
Dieser Patient entwickelte jedoch wie vier weitere ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, das mit dem Interleukin-6-Rezeptor-Antagonisten Tocilizumab behandelt werden musste. Die Wirkung der CAR-T-Zellen hielt laut Dorff über acht Monate an.
Dorff ist mit den Ergebnissen der Studie zufrieden. In einer Phase-1b-Studie soll die CAR-T-Zelltherapie jetzt bei 24 Patienten mit einer Radiotherapie kombiniert werden. © rme/aerzteblatt.de