Das Antidiabetikum Metformin hat aufgrund seiner antioxidativen Aktivität bekannte krebshemmende Wirkungen. Eine internationale Forschergruppe hat jetzt herausgefunden, wie diese Wirkung im Fall von Prostatakrebs zustande kommt.
Im Mittelpunkt steht dabei das Protein NKX3.1 bzw. sein Gen NKX3-1. Letzteres ist ein Androgen-reguliertes, prostataspezifisches Homöobox-Gen, dessen Genprodukt in den Mitochondrien die Prostatazellen vor abnormalem oxidativen Stress schützt. Die Wissenschaftler um Aditya Dutta und Cory Abate-Shen vom Irving Medical Center der Columbia University in New York (NY, USA) wollten nun wissen, wie die NKX3.1-Expression und die Metformin-Wirksamkeit bei PCa zusammenhängen. Dazu führten sie funktionelle Studien in vivo und in vitro durch. Für die Versuche nutzten sie zum einen gentechnisch veränderte Mausmodelle, zum anderen die menschliche Tumorzell-Linie LNCaP (Lymph Node Carcinoma of the Prostate) sowie organotypische Kulturen mit normalen oder reduzierten bzw. fehlenden NKX3.1-Spiegeln.
Als Material für die Korrelationsstudien dienten 2 unabhängige retrospektive Gewebe-Microarray-Kohorten aus radikalen Prostatektomien sowie 1 retrospektive Kohorte von Prostatabiopsien, die von Patienten unter aktiver Überwachung stammte. In ihren Experimenten setzten die Forscher Metformin vor oder nach der Induktion von oxidativem Stress durch die Behandlung mit dem Unkrautvernichtungsmittel Paraquat ein.
Erstautor Alexandros Papachristodoulou, ebenfalls vom New Yorker Irving Medical Center, und seine Kollegen fanden, dass Metformin die nachteiligen Folgen eines NKX3.1-Mangels nach oxidativem Stress in vivo und in vitro umkehrte. Dies zeigte sich, wie die Forscher berichten, in einer verringerten Tumorentstehung und einer wiederhergestellten mitochondrialen Funktion. Patienten mit niedriger NKX3.1-Expression zeigten darüber hinaus einen signifikanten klinischen Nutzen durch die Einnahme von Metformin.
„Metformin kann die negativen Folgen des NKX3.1-Verlusts für die PCa-Progression überwinden, indem es vor oxidativem Stress schützt und die normale Mitochondrienfunktion fördert“, resümieren die Autoren. Diese funktionellen Aktivitäten und klinischen Korrelate hätten sie aber nur bei geringer NKX3.1-Expression beobachtet. PCa-Patienten mit niedriger NKX3.1-Expression würden daher wahrscheinlich am meisten von einer Metformin-Behandlung profitieren, schließen sie.
(ms)
Quelle: Papachristodoulou A et al. Metformin Overcomes the Consequences of NKX3.1 Loss to Suppress Prostate Cancer Progression. Eur Urol 2024 Apr;85(4):361–372.