Das Moffitt Cancer Center in Tampa, USA, hat den ersten Patienten in einer von Wissenschaftlern initiierten klinischen Phase-I-Studie behandelt, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) bei Prostatakrebs mit Knochenmetastasen untersucht wird.
Etwa 90 Prozent der Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs entwickeln Knochenmetastasen. Die Krankheit beeinträchtigt die Patienten erheblich und verursacht extreme Knochenschmerzen.
Die CAR-T-Zelltherapie, die im Labor des Moffitt-Immunologen Dr. Daniel Abate-Daga entwickelt wurde, nutzt gamma-delta-T-Zellen, um auf einen Tumorbiomarker abzuzielen, der in Prostatakrebs mit Knochenmetastasen stark exprimiert wird und als Prostata-Stammzellantigen bezeichnet wird. Während bei vielen CAR-T-Therapien alpha-beta-T-Zellen eingesetzt werden, verfügen gamma-delta-T-Zellen, die weniger als fünf Prozent aller T-Zellen im Körper ausmachen, über einzigartige biologische Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen, über ihren T-Zell-Rezeptor ein breiteres Spektrum an Antigenen zu erkennen. Dazu gehören Moleküle, die typischerweise mit gestressten oder infizierten Zellen assoziiert sind, wie bei Krebs. Am wichtigsten ist, dass gamma-delta-T-Zellen insofern einzigartig sind, als sie in Kombination mit Zoledronat am wirksamsten sind, das häufig zum Schutz des Knochens bei Patienten mit Knochenmetastasen eingesetzt wird.
In präklinischen Studien zeigte das Labor von Abate-Daga, dass die gamma-delta-CAR-T-Zellen die Größe von Tumoren deutlich verringerten und das Überleben bei begrenzter Toxizität verbesserten. Darüber hinaus wurden durch die Vorbehandlung mit Zoledronat die CAR-T-Zellen durch einen CAR-unabhängigen Mechanismus aktiviert, was eine erhöhte Fähigkeit zur Erkennung und Zerstörung von Tumoren ermöglicht. Neben der Beseitigung von Tumoren erhält die Behandlung auch die Gesundheit der Knochen, wie letztes Jahr in einer gemeinsamen Veröffentlichung mit dem Labor von Dr. Conor Lynch, berichtet wurde.
„Wir hoffen, dass diese Therapie Patienten mit Prostatakrebs helfen wird und dass diese Studie nur der erste Schritt zur wirksamen Behandlung anderer Knochentumoren sein wird“, erklärte Abate-Daga, dessen Labor die Therapie Anfang 2023 entwickelte.
Hierbei handelt es sich um eine monozentrische Phase-I-Studie zur Dosiseskalation mit einem 3+3-Design. Bei einem 3+3-Design werden drei Patienten für eine bestimmte Dosis in eine Kohorte aufgenommen. Wenn in der Kohorte keine dosislimitierenden Toxizitäten vorliegen, werden im Rahmen der Studie zusätzliche Teilnehmer in die Kohorte mit der nächsthöheren Dosis aufgenommen. Patienten mit Prostatakrebs im Endstadium, für die keine der gängigen Behandlungsoptionen mehr möglich sind, wären potenzielle Kandidaten für diese Studie. Dr. Jingsong Zhang, Onkologe im Genitourinary Oncology Department bei Moffitt, ist Leiter dieser Phase-I-Studie.
Den an der Studie teilnehmenden Patienten werden T-Zellen per Apherese entnommen. Die gamma-delta-T-Zellen werden dann im Zelltherapie-Zentrum von Moffitt manipuliert und der chimäre Antigenrezeptor hinzugefügt. Die neue CAR-T-Zelle wird auf Hunderte Millionen vermehrt. Vor der Infusion erhalten die Patienten eine Chemotherapie zur Lymphodepletion, um Platz für die neuen Zellen zu schaffen. Der Prozess von der Zellgewinnung bis zur Infusion dauert durchschnittlich 14 Tage.
Quelle
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, 16.04.2024