Boston – Die Hemmung der DNA-Methylierung mit Decitabin, einem Arzneimittel zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (AML), verlangsamt offenbar auch bei einer Untergruppe von fortgeschrittenen Prostatakarzinomen das Tumorwachstum. Das zeigen Experimente in präklinischen Modellen, deren Ergebnisse die Forschenden jetzt in Science Translational Medicine präsentieren (2023; DOI: 10.1126/scitranslmed.adf6732).
Epigenetische Veränderungen, etwa durch DNA-Methylierung, können die Genexpression so verändern, dass Tumorwachstum und -progression gefördert werden. Die für die DNA-Methylierung zuständigen DNA-Methyltransferasen (DNMT) sind bei neuroendokrinen Prostatakarzinomen erhöht. Decitabin ist ein Pan-DNMT-Inhibitor.
Die Forschungsgruppe um Yasutaka Yamada vom Department of Medical Oncology am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, USA, hatte bereits gezeigt, dass die Deletion von DNMT-Genen in Mäusen mit neuroendokrinen Prostatakarzinomen zu reduziertem Tumorwachstum und weniger Metastasenbildung führt.
Wirksam bei neuroendokrinen Merkmalen und RB1-Verlust
In einem von menschlichen Tumorzellen abgeleiteten präklinischen Modell des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms zeigten die Forschenden, dass sich die DNA-Methylierung mit Decitabin inhibieren lässt. Dies galt insbesondere in einer Untergruppe fortgeschrittener Prostatakarzinome mit neuroendokrinen Merkmalen oder Verlust des Gens RB1.
Yamada und seine Kollegen stellten darüber hinaus fest, dass Decitabin zu einer verringerten Methylierung und einer erhöhten Expression eines Gens führte, welches für den Rezeptor B7-H3 kodiert. Dieser Rezeptor ist das Target des Antikörperwirkstoffkonjugats DS-7300a, welches sich derzeit in der klinischen Prüfung befindet.
Synergistische Effekte mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugat
In den Studien hatte sich gezeigt, dass DS-7300a weniger effektiv ist, wenn die B7-H3-Konzentrationen im Tumor niedrig sind. Die Forschenden beobachteten, dass Decitabin die Tumoren empfänglich für DS-7300a machte und so die Effektivität verbesserte.
Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, deren Tumoren einen RB1-Genverlust oder neuroendokrine Merkmale aufwiesen, haben oft eine schlechte Prognose und begrenzte Therapieoptionen.
Die neuen Forschungserkenntnisse könnten den Weg zu einer potenziellen Therapiestrategie ebnen, die sich spezifisch an diese Patientenpopulation richte und Decitabin sowie auf B7-H3 abzielende Therapien in Kombination umfasse, so die Autoren. © nec/aerzteblatt.de