Samuraciclib (CT7001), ein neuer Kandidat zur Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms, der die Cyclin-abhängige Kinase 7 hemmt, zielt auf die Proliferationswege der Krebszellen ab.
Aktuelle Strategien zur Hemmung des Androgenrezeptors (AR) werden bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) umgangen. CDK7 fördert zusätzlich zu ihren bekannten Rollen im Zellzyklus und bei der allgemeinen Transkription die AR-Signalgebung. Dies liefere eine Rationale dafür, sie bei CRPC-Therapien ins Visier zu nehmen, berichtet ein Team um Dr. Theodora A. Constantin vom Imperial College London, Großbritannien.
Die Wissenschaftler untersuchten die Antitumoraktivität von Samuraciclib, einem oral bioverfügbaren CDK7-Inhibitor, in CRPC-Modellen in vitro sowie in Xenotransplantat-Modellen in vivo. Anhand zellbasierter Assays und transkriptomischer Analysen behandelter Xenotransplantate erforschten sie die Mechanismen, die die Aktivität von Samuraciclib allein und in Kombination mit dem Androgensignalweginhibitor Enzalutamid steuern.
Wie sie berichten, interagiert Samuraciclib selektiv mit CDK7 in Prostatakrebszellen und führt zu einer Hemmung der Proliferation und einem Stillstand des Zellzyklus. Demnach tragen die Aktivierung von p53, die Induktion der Apoptose und die Unterdrückung der Transkription, vermittelt durch den vollständigen AR und konstitutiv aktive AR-Spleißvarianten, in vitro zur Antitumorwirksamkeit bei. Die orale Verabreichung von Samuraciclib habe das Wachstum von CRPC-Xenotransplantaten unterdrückt und die durch Enzalutamid erzielte Wachstumshemmung erheblich verstärkt, führt das Team weiter aus. Transkriptom-Analysen behandelter Xenotransplantate wiesen auf die Hemmung des Zellzyklus und des AR als Wirkmechanismus von Samuraciclib in vivo hin.
„Diese Studie unterstützt die CDK7-Hemmung als Strategie zur Bekämpfung der deregulierten Zellproliferation und zeigt, dass CT7001 ein vielversprechendes CRPC-Therapeutikum darstellt, allein oder in Kombination mit gegen den AR gerichteten Verbindungen“, bilanzieren die Autoren.
(sf/ms)
Quelle
Constantin TA et al. The CDK7 inhibitor CT7001 (Samuraciclib) targets proliferation pathways to inhibit advanced prostate cancer. Br J Cancer 2023;128(12):2326-2337. (open access)