Darolutamid verzögert Metastasenbildung bei kastrations­resistentem Prostatakarzinom

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Paris – Der nichtsteroidale Androgen-Antagonist Darolutamid hat in einer randomisier­ten Studie das metastasenfreie Überleben von Patienten mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs gegenüber Placebo deutlich verlängert. Die Ergebnisse wurden auf dem Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology in San Francisco vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1815671) veröffentlicht

Testosterone sind der wichtigste Wachstumsfaktor für die Zellen des Prostata­karzinoms. Die Therapie besteht zunächst in einer Eliminierung der Hormonproduktion, was früher chirurgisch durch Entfernung der Hoden erfolgte, während heute eine chemische Kastration (auf Ebene der Hypophyse durch GnRH-Agonisten/Antagonisten) bevorzugt wird.

Testosterone sind der wichtigste Wachstumsfaktor für die Zellen des Prostata­karzinoms. Die Therapie besteht zunächst in einer Eliminierung der Hormonproduktion, was früher chirurgisch durch Entfernung der Hoden erfolgte, während heute eine chemische Kastration (auf Ebene der Hypophyse durch GnRH-Agonisten/Antagonisten) bevorzugt wird.

Trotz dieser Hormonbehandlung kommt es früher oder später zum erneuten Krebswachstum. In dieser Situation kommen Androgen-Antagonisten zum Einsatz, die die Wirkung der Testosterone am Rezeptor blockieren. Die stärkste Wirkung erzielen derzeit vermutlich Enzalutamid und Apalutamid. Enzalutamid hat in der PROSPER-Studie die Dauer bis zum Auftreten von Metastasen von 14,7 Monate (in der Placebogruppe) auf 36,6 Monate verlängert. Apalutamid erzielte eine Verlängerung von 16,2 auf 40,4 Monate.

Eine ähnlich gute Wirksamkeit wurde jetzt für Darolutamid in der ARAMIS-Studie gefunden. An der vom Hersteller gesponserten Studie hatten 1.509 Patienten teilgenommen, bei denen es unter der Hormontherapie zu einem erneuten raschen Anstieg des PSA-Wertes gekommen war (Verdopplung des PSA innerhalb von zehn Monaten bei einem PSA-Basiswert von mindestens 2 ng/ml). Die Patienten wurden im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Behandlung mit Darolutamid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten führten die Hormonbehandlung fort. Primärer Endpunkt war das metastasenfreie Überleben, wobei das Vorhandensein von Metastasen alle 16 Wochen durch eine unabhängige zentrale Überprüfung der radiographischen Bildgebung bestimmt wurde. 

Wie Karim Fizazi vom Institut Gustave Roussy in Villejuif bei Paris und Mitarbeiter jetzt berichten, vergingen in der Darolutamidgruppe im Mittel 40,4 Monate bis zum Nachweis von Metastasen gegenüber 18,4 Monaten in der Placebogruppe. Die Hazard Ratio auf Metastasen oder Tod betrug 0,41 und war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,34 bis 0,50 hochsignifikant. 

Auch in allen sekundären Endpunkten erzielte Darolutamid Vorteile: Die Dauer bis zum Einsetzen der Schmerzen (wegen der Knochenmetastasen) war verlängert, ebenso die Dauer bis zur Entscheidung zur Chemotherapie (der nächste Schritt in der Behandlung) und die Dauer bis zur ersten Knochenmetastase. 

Auch in allen sekundären Endpunkten erzielte Darolutamid Vorteile: Die Dauer bis zum Einsetzen der Schmerzen (wegen der Knochenmetastasen) war verlängert, ebenso die Dauer bis zur Entscheidung zur Chemotherapie (der nächste Schritt in der Behandlung) und die Dauer bis zur ersten Knochenmetastase. 

Auch das Gesamtüberleben wurde signifikant verlängert (Hazard Ratio 0,71; 0,50-0,99). Eine mittlere Überlebenszeit konnte nicht angegeben werden, da insgesamt erst 136 Patienten (78 in der Darolutamidgruppe und 58 in der Placebogruppe) verstorben waren.

Die Wirksamkeit von Darolutamid scheint mit der von Enzalutamid und Apalutamid vergleichbar zu sein. Der Hersteller sieht einen Vorteil in der Verträglichkeit, da Darolutamid nicht in nennenswertem Maße die Blut-Hirn-Schranke überwinde. Das Mittel ist jedoch nicht frei von zentralnervösen Nebenwirkungen. In der Darolutamid­gruppe klagten 12,1 % der Patienten über „Fatigue“ gegenüber 8,7 % in der Placebogruppe. Es war die einzige Nebenwirkung, die unter Darolutamid häufiger auftrat als unter Placebo. Die Abbrecherquote aufgrund von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich: 8,9 % in der Darolutamidgruppe und 8,7 % in der Placebogruppe. Nebenwirkungen der Grade 3 oder 4 traten in 24,8 % der Darolutamidgruppe auf gegenüber 20,0 % in der Placebogruppe. Die Zahl der lebensgefährlichen unerwünschten Ereignisse (Grad-5-Nebenwirkung) war in beiden Gruppen ähnlich (3,9 beziehungsweise 3,2 %). © rme/aerzteblatt.de



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