Die Endauswertung der ARAMIS Studie zeigte einen Überlebensvorteil der Therapie mit dem oralen Androgen-Rezeptorantagonist Darolutamid gegenüber der Placebobehandlung bei Patienten mit einem nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs mit erneutem PSA Anstieg.
Hintergrund
Das Prostatakarzinom ist eine häufige Erkrankung, 15% aller Männer sind von dieser Erkrankung betroffen und es stellt die dritthäufigste Krebs-bezogene Todesursache in Europa dar.
Nach einer Behandlung mittels Prostatektomie oder einer Radiotherapie kann es zu einem Rezidiv kommen. Als Therapie steht dann eine Androgendeprivation mit Medikamenten zur Verfügung. Hierdurch wird die Produktion von Testosteron und anderen Androgenen im Hoden blockiert.
Häufig kommt es dennoch früher oder später zu einem PSA (Prostata-spezifisches Antigen) Wert Anstieg. Ein Antiandrogen kann das Tumorwachstum in dieser Situation häufig nochmal stoppen. Dies geschieht indem diese Medikamente verhindern, dass Androgene in den Tumorzellen an die Rezeptoren binden und dadurch das Krebswachstum fördern.
Ein Antiandrogen ist Darolutamid, ein oraler Androgen-Rezeptorinhibitor, welcher seit Mai 2020 für die Behandlung von Männern mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Metastasen von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA [European Medicines Agency]) zugelassen ist.
Die Grundlage für die Zulassung war die doppelblinde placebokontrollierte Phase-3 Studie „ARAMIS“, die 1509 Patienten mit einem nmCRPC (nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs), bei denen es unter der Hormontherapie zu einem erneuten Anstieg des PSA Wertes innerhalb von 10 Monaten gekommen ist, untersucht hat. Sie wurden 2:1 auf die Gruppen Darolutamid (2x 300mg/Tag) + Androgendeprivationstherapie (n=955) und Placebo + Androgendeprivationstherapie (n=554) randomisiert.
Die Forscher konnten in der Studie zeigen, dass Darolutamid das mediane metastasenfreie Überleben auf 40,4 Monate im Vergleich zu 18,4 Monate in der Placebogruppe verlängerte.
Einen Überlebensvorteil konnten die Studienautoren auf Grund des langsamen Wachstums des Tumors zum Zeitpunkt der Erstauswertung nicht feststellen.
Methoden
Daher lief die Studie weiter. Nach der ersten Analyse erfolgte eine Entblindung und die Patienten der Placebogruppe durften eine Darolutamid Behandlung erhalten. Die Forscher planten die zweite Analyse der Studie nach ungefähr 240 Todesfällen. Untersucht wurden das Gesamtüberleben und alle sekundären Studienendpunkte.
Ergebnisse
Die mediane Follow-Up Dauer zum Zeitpunkt der sekundären Analyse der Daten betrug 29 Monate. Insgesamt waren zu diesem Zeitpunkt 254 der ursprünglich 1509 Studienteilnehmer verstorben. 148 (15%) der verstorbenen Patienten stammten aus der Darolutamidgruppe (n=955) und 106 (19%) der Verstorbenen befanden sich in der (ehemaligen) Placebogruppe (n=554).
In der Darolutamidgruppe betrug die 3-Jahres-Überlebensrate (3-JÜR) 83% (95% Konfidenzintervall [KI]: 80-86%) gegenüber 77% (95% KI: 72-81%) in der Placebogruppe.
Hieraus ergab sich ein um 31% vermindertes Sterberisiko für die mit Darolutamid behandelten Patienten (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95% KI: 0,53-0,88; p=0,003). Dieser Überlebensvorteil konnte gezeigt werden, trotz dem 55% der Placebogruppe (307 von 554 Patienten) nach der ersten Datenanalyse Darolutamid oder andere lebensverlängernde Therapien erhalten haben.
Auch in den sekundären Studienendpunkten zeigte sich die Therapie mit Darolutamid vielversprechend:
Die Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzen konnte durch den Wirkstoff von 25,4 auf 40,3 Monate verlängert werden (HR 0,65; 95% KI: 0,53-0,79).
Auch der Anteil der Patienten, die noch keine Chemotherapie benötigten, stieg durch Darolutamid (83% versus 75%; HR 0,58; 95% KI: 0,44-0,76).
Zudem verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen mit Darolutamid (HR 0,48; 95% KI: 0,29-0,82).
Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (Stürze, Anfälle, kognitive Störungen, Blutdruckanstieg) war in den beiden Gruppen Placebo und Darolutamid vergleichbar.
Fazit
Die Endanalyse der Studie zeigte, dass die 3-JÜR der Patienten der Darolutamidgruppe gegenüber der Placebogruppe signifikant höher war. Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf.
Autor:Dr. med. Philipp Dworschak (Arzt)
Stand:21.10.2020