Forschung an Integrinen gegen Therapieresistenzen beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert ein Projekt des Universitätsklinikums Frankfurt zur Erforschung und Behebung von Therapieresistenzen in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms.

Gegenwärtig stellt das Prostatakarzinom eine der bedeutendsten gesundheitlichen Bedrohungen für die männliche Bevölkerung dar. Allein auf dem europäischen Kontinent ist es mit über 400.000 jährlichen Erkrankungsfällen derzeit die häufigste Krebserkrankung und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern.

Während Eingriffe im frühen Stadium hohe Heilungschancen haben, muss fortgeschrittener Prostatakrebs medikamentös behandelt werden. Doch mit der Zeit bildet er Arzneiresistenzen. Wie man diesen vorbeugen oder beikommen kann, wollen Prof. Roman Blaheta und Prof. Igor Tsaur aus der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Frankfurt in Kooperation mit den urologischen Forschungsabteilungen der Universitätsklinika Mainz und Homburg/Saar erforschen. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützt das Forschungsprojekt, dessen Dauer mit drei Jahren veranschlagt ist, mit einer Gesamtsumme von 500.000 Euro.

Späte Diagnose verringert die Chance auf Heilung

Je nach Größe und Lage des Tumors bieten sich im frühen Stadium des Prostatakarzinoms beispielsweise die Entfernung der Prostata, die sogenannte radikale Prostatektomie, aber auch eine Strahlentherapie oder sogar lediglich die aktive Überwachung an. Da die meisten Prostatakarzinome jedoch erst im fortgeschrittenen Stadium Beschwerden verursachen, wird die Diagnose oft nicht rechtzeitig gestellt. Hat der Tumor erst einmal Metastasen gebildet, kann der Krebs nicht mehr geheilt werden.

In diesem Fall wird das Prostatakarzinom bevorzugt mithilfe einer Hormontherapie behandelt. Eine Blockade der Testosteronproduktion und des Testosteronrezeptors gebietet dem Tumorwachstum zunächst Einhalt. Nach circa zwei bis drei Jahren jedoch entwickelt sich die sogenannte Kastrationsresistenz. Das heißt, das Karzinom spricht nicht mehr auf die hormonelle Therapie an.

Medikationsresistenzen bisher nicht vollständig überwunden

In den letzten Jahren konnten bedeutsame Fortschritte in der Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms erzielt werden. Dies gelang einerseits durch die Einführung der Zytostatika Docetaxel und Cabazitaxel, andererseits durch neue Substanzen, die in den Androgensignalweg eingreifen wie Abirateron und Enzalutamid. Doch auch bei diesen Therapien entstehen Resistenzen, die mit der Zeit die Effektivität der Medikation verringern.

Erforschung von Resistenzen auf molekularer Ebene

Über die genauen molekularen Mechanismen, die an der Resistenzentwicklung beteiligt sind, ist bislang wenig bekannt. Die Proteinfamilie der Integrine ist jedoch aktuell ein vielversprechendes therapeutisches Ziel, um diesem unerwünschten Effekt entgegenzuwirken. Integrine sind elementare Membranrezeptoren, das heißt, sie befinden sich auf der Zelloberfläche. Dort übermitteln sie Signale und sorgen unter anderem dafür, dass sich die Zelle mit anderen Zellen oder mit der sie umgebenden Matrix aus Grundsubstanz und Fasern verbindet. Bis heute sind 24 verschiedene funktionelle Integrin-Dimere bekannt, also Integrinmolekülverbünde, die jeweils aus einer Alpha- und einer Beta-Einheit zusammengesetzt sind. Die Rezeptoren sind wesentlich an der Regulation zahlreicher wichtiger biologischer Prozesse beteiligt. Hierzu zählen als Schlüsselschritte in der Metastasierungskaskade zum Beispiel die Zellproliferation, also die Vermehrung von Zellen durch Teilung oder Wachstum, die Zelldifferenzierung, das heißt die Spezialisierung von Zellen, die Apoptose, also der programmierte Zelltod, sowie insbesondere die Migration und Invasion, zusammengefasst die Ausbreitung von Krebszellen.

Möglicher Schlüssel zur Verbesserung der Behandlung

Blaheta und Tsaur konnten in verschiedenen Studien beobachten, dass unter Medikamentenresistenz sowohl eine erhöhte Produktion einzelner Integrinsubtypen auftritt als auch eine verstärkte integringesteuerte Tumorzellmotilität, also die Fähigkeit zur aktiven Bewegung der Krebszellen, die für die Metastasenbildung notwendig ist. Die Wissenschaftler vermuten daher, dass die spezifische Blockade von Integrinrezeptoren möglicherweise einer Resistenzentwicklung gegenüber den aktuell zugelassenen Substanzen entgegenzuwirken vermag. Hieraus könnte sich eine vielversprechende therapeutische Option für das kastrationsresistente Prostatakarzinom ergeben.

Die Resistenz gegenüber Docetaxel, Cabazitaxel, Abirateron sowie Enzalutamid wurde schon zuvor in aufwendigen Versuchsreihen im Forschungslabor des Instituts für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Frankfurt unter Leitung von Prof. Jindrich Cinatl etabliert. Gemeinsam mit den urologischen Forschungsabteilungen der Universitätsklinika Mainz und Homburg/Saar soll nun die Bedeutung einzelner Integrinsubtypen für die überproportionale Ausbreitung resistent gewordener Prostatakarzinomzellen am Zell- und Tiermodell im Detail evaluiert werden.

(Universitätsklinikum Frankfurt / ms)

Quelle

Universitätsklinikum Frankfurt

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.