Crawford ED & al. J Urol 01.04.2020
Studien – kurz & knapp 11.08.2020
Das Ziel einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Männern mit Prostatakrebs ist, die Testosteronkonzentration sehr niedrig zu halten, so dass das Hormon das Tumorwachstum nicht fördert. Eine neue Analyse ergab jedoch, dass häufig dazu verwendete Wirkstoffe später als im Rahmen des empfohlenen 28-tägigen Verabreichungsschemas gegeben werden und dass diese verspätete Dosierung mit einer ineffizienten Suppression von Testosteron assoziiert ist.
„Die Evidenz spricht dafür, dass das Erreichen und die Aufrechterhaltung von T-Werten < 20 mg/dl durch eine ADT erstrebenswert sind und bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs mit einem verbessertem krankheitsspezifischen Überleben korrelieren“, stellen der Hauptautor David Crawford, MD, Professor für Urologie, University of California, San Diego und seine Kollegen heraus.
Sie stellten fest, dass Agonisten des luteinisierenden Hormon Releasing-Hormons (LHRH) häufig (84 %) später als nach dem empfohlenen Zeitplan alle 28 Tage gegeben werden. Beinahe die Hälfte der nach verspäteter Gabe (verlängerter Monat) gemessenen Testosteronwerte waren höher als 20 ng/dl und der mittlere Testosteronspiegel war fast doppelt so hoch wie das Kastrationsniveau, berichten sie.
„Angesichts der vermuteten klinischen Vorteile der Aufrechterhaltung einer wirksamen Testosteronsuppression im Verlauf der ADT sollten Ärzte die Behandlung innerhalb der zugelassenen Dosierungsvorgaben verabreichen, den T-Spiegel kontrollieren und die Verschreibung von Behandlungen mit nachgewiesener Wirksamkeit im Verlauf des Dosierungsintervalls in Betracht ziehen, um die T-Werte auf einem Stand zu halten, der unter dem Kastrationslevel liegt“, betonen sie.
Die Analyse wurde im Journal of Urology veröffentlicht und auf der virtuellen Jahrestagung der American Urological Association 2020 vorgestellt.
Die Studie wurde vor der aktuellen Pandemie durchgeführt, aufgrund derer die persönliche Zusammenkunft im Rahmen der AUA 2020 abgesagt worden war. Jetzt, in der COVID-19-Ära wird das Intervall zwischen dem Termin, zu dem die nächste Injektion für Männer planmäßig angesetzt ist, und der tatsächlichen Verabreichung möglicherweise länger. Crawford sagt, er habe kürzlich einen Patienten gesehen, der 3 Monate wartete, bevor er seine nächste „monatliche“ Injektion erhielt.
28-Tage-Injektionszyklus
Für die Überprüfung analysierten Crawford und seine Kollegen elektronische Patientenakten (ePAs) und die dazugehörigen Versicherungsfälle mit insgesamt 85.030 Injektionen, um die Häufigkeit einer verspäteten Verabreichung zu beurteilen.
Als die Pivotstudien zur Registrierung eines LHRH-Agonisten durchgeführt wurden, wurde die 1-Monats-Injektion für die LHRH-Formulierung als 28 Tage definiert , und nicht als 30 oder 31 Tage pro Kalendermonat.
Für Präparate, die einmal monatlich verabreicht werden, wurden die aktuellen Analysen mit 2 Definitionen eines Monats durchgeführt: einen 28-tägigen Monat mit verspäteter Verabreichung, definiert als Gabe der Injektion nach Tag 28, und einen „verlängerten“ Monat mit verspäteter Verabreichung, definiert als Injektion nach Tag 32. Die Analysen betrachteten auch Präparate, die einmal alle 3 Monate, einmal alle 4 Monate und einmal alle 6 Monate verabreicht werden.
Das Team evaluierte außerdem, wie oft Testosteron den Kastrationswert von 20 ng/dl überschritt, sowie die mittleren T-Spiegel und die Häufigkeit der Bestimmung der Spiegel von Testosteron und des prostataspezifischen Antigens (PSA), die von Ärzten vor der Injektion durchgeführt wurde.
Die Ergebnisse zeigten, dass 84 % der 28-Tage-Dosierungsintervalle und 27 % der Verlängerter-Monat-Dosisintervalle mit Verspätung verabreicht wurden.
Außerdem „wenn die Verabreichung des LHRH-Agonisten verspätet erfolgte, waren sowohl der Anteil der T-Tests mit T > 20 ng/dl als auch der mittlere T-Wert höher, wenn sie mit einer verfrühten oder rechtzeitigen Verabreichung verglichen wurden“, heben Crawford und seine Kollegen hervor.
So überschritten beispielsweise 43 % der T-Werte den 20 ng/dl-Wert, wenn die Injektionen verspätet verabreicht wurden, verglichen mit nur 21 % der T-Werte, wenn die Injektionen verfrüht oder rechtzeitig verabreicht wurden.
Des Weiteren lagen die mittleren T-Werte bei 21 ng/dl, wenn die Injektionen verfrüht oder rechtzeitig verabreicht wurden, stiegen jedoch auf einen Mittelwert von 79 ng/dl an, wenn die Injektionen verspätet erfolgten.
Das Team fand heraus, dass die Ärzte die T-Spiegel anders als die PSA-Spiegel mit geringerer Wahrscheinlichkeit zum Zeitpunkt der Injektion messen. Die T-Spiegel wurden zum Zeitpunkt der LHRH-Injektionen nur in 13 % der Fälle beurteilt, während die PSA-Spiegel in 83 % der Fälle untersucht wurden.
„In allen Fachinformationen steht, dass das Testosteron regelmäßig gemessen werden sollte, wenn Männer diese Wirkstoffe erhalten, dennoch wird das von den Urologen meist nicht getan. Sie sind eher an PSA interessiert, weil auch der Patient eher nach diesem Wert fragt“, kommentierte Crawford in einem Interview mit Medscape Medical News.
Die Denkweise ist die, dass „solange der PSA-Wert in Ordnung ist, auch alles andere in Ordnung ist“, ergänzte er.
Dies ist jedoch nicht unbedingt der Fall.
Wie Crawford und seine Kollegen erklären, können steigende PSA-Werte die Progression der Erkrankung zu einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom widerspiegeln. Sie können jedoch auch eine verspätete ADT-Verabreichung oder andere technische Probleme, wie etwa eine ungeeignete Dosierung für das Körpergewicht eines Patienten reflektieren.
Mit einer Reihe neuer und jetzt verfügbarer Therapien für das kastrationsresistente Prostatakarzinom ist es von ärztlicher Seite wichtig sicherzustellen, dass der T-Spiegel unter dem Kastrationlevel bleibt, damit nicht fälschlicherweise eine kastrationsresistente Erkrankung diagnostiziert und die Behandlung daraufhin gänzlich unangemessen umgestellt wird.
Ein größeres Problem, auf das Crawford hindeutet, ist, dass jedes Mal, wenn ein Patient eine Injektion eines LHRH-Agonisten erhält, nicht nur sein T-Wert, sondern auch sein PSA-Wert ansteigt.
Crawford vermutet, dass in Reaktion auf die Injektion von LHRH-Agonisten auch die Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ansteigen.
„Wir wissen, dass eine Hormontherapie mit vielen Nebenwirkungen assoziiert ist, doch die Wichtigsten für uns sind momentan die kardiovaskulären, so dass man dem Patienten möglicherweise einen sehr schlechten Dienst erweist, indem durch verspätete Injektionen diese „Mini-Schübe“ zugelassen werden“, so Crawford.
Warum Männer ihre Injektionen erst jenseits der empfohlenen Intervalle erhalten, liegt laut Crawfords Meinung daran, dass viele Urologen den Zeitpunkt der Verabreichung nicht so ernst nehmen wie sie sollten.
„Es können auch Probleme bei der Terminplanung und mit der Therapietreue von Patienten auftreten“, gab er zu.
Besorgniserregender sei jedoch, dass einem Mann, der rechtzeitig für seine nächste Injektion erscheint, „die Krankenkasse möglicherweise die Kostenübernahme verweigert, es sei denn, er wird an Tag 30 oder 31 vorstellig“, beobachtete Crawford.
Für Männer, die sich aufgrund von COVID-19 über die nächste Injektion Sorgen machen und zögern, die Klinik aufzusuchen, gibt es Wege, die medizinische Versorgung so zu gestalten, dass eine rechtzeitige Verabreichung ermöglicht werden kann.
Beispielsweise haben einige große urologische Kliniken eingeführt, dass die Männer auf die Klinikparkplätze fahren und ihre nächste Injektion im Auto erhalten, natürlich nur mit Termin. Einige Zentren testen eine Verabreichung zu Hause.
Die andere Lösung für das Problem der verspäteten Verabreichung besteht darin, länger wirkende Depot-Präparate zu verschreiben, so dass Männer weniger häufig Injektionen benötigen.
„Es ist einfach nicht vertretbar, Medikamente außerhalb ihrer Indikation und außerhalb der Verabreichungszeiträume zu geben, für die sie zugelassen wurden. Deshalb müssen die Leute das ernster nehmen“, sagte Crawford.
„Wir müssen diese Medikamente rechtzeitig verabreichen“, betonte er.
„Wir müssen die T-Spiegel überwachen, da einige Patienten immer noch Krankheitsprogressionen erleben, selbst wenn sie den Wirkstoff rechtzeitig erhalten“, erklärte Crawford, „und uns liegt jetzt die Evidenz dafür vor, dass wenn bei Patienten dieses T-Versagen auftritt, sich dies in steigenden PSA-Werten widerspiegelt, was eine Indikation für eine Krankheitsprogression sein kann, von der wir definitiv nicht wollen, dass sie passiert.“
Die Studie wurde von Tolmar finanziert. Crawford gibt an, Honorare von Tolmar und Ferring zu erhalten. Von den anderen Coautoren wurden keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.
Der Artikel wurde ursprünglich auf Medscape.com veröffentlicht.